2021年美国网球公开赛开始男女单打第三轮比赛争夺，无论是男单赛场还是女单赛场均爆出大冷门。女单卫冕冠军、日本名将大阪直美在先胜一盘、第二盘又拿到发球胜赛局的情况下惨遭加拿大小将费尔南德斯的惊天大逆转，爆冷无缘女单16强的同时大满贯16连胜纪录也戛然而止，大阪直美在去年美网和今年澳网上连续夺冠，前两轮比赛她也是轻松晋级，不过本场比赛大阪直美发挥起伏很大，最终无缘第四轮。男单比赛也爆出大冷门，赛会三号种子、现世界排名第三的西西帕斯在与西班牙“天才少年”阿尔卡拉斯的比赛中虽然轰出6：0的悬殊比分，但最终仍然2：3不敌对手，无缘美网男单16强，西西帕斯也成为了本届美网迄今为止男单出局的最高种子选手。
女单卫冕冠军大阪直美第三轮比赛对手是加拿大小将费尔南德斯，本以为本场比赛将会是一边倒局面，没想到费尔南德斯给卫冕冠军制造了相当大的麻烦。第一盘比赛大阪直美虽然在自己的发球局保持不被破发，但是在对手的发球局中也没有占到任何便宜，双方前十局平分秋色战成5：5平，随后大阪直美突然发力连得八分连赢两局，最终大阪直美以7：5先胜一盘。第二盘比赛双方又是力保自己的发球局不被破发，前十局比赛又是平分秋色战成5：5平。第11局大阪直美率先发力破掉费尔南德斯的发球局以6：5领先，大阪直美在自己发球胜赛局的比赛中未能把握住机会被对手回破，双方进入“抢七大战”，费尔南德斯在抢七大战发挥出色以7：2胜出并扳回一盘。决胜盘比赛费尔南德斯越战越勇，她在比赛一开始就破掉大阪直美发球局并最终以6：4胜出，总比分2：1逆转击败卫冕冠军，昂首挺进女单16强。
美网男单赛场今年成为了冷门的温床，前两轮比赛有一半种子选手惨遭淘汰。三号种子西西帕斯不幸成为第三轮比赛又出局的一位高排位种子选手，西西帕斯首轮比赛就在“争议声”中艰难击败前世界第一穆雷，本轮比赛西西帕斯对阵西班牙18岁小将阿尔卡拉斯，第一盘比赛阿尔卡拉斯就给了西西帕斯一个下马威，两度破掉西西帕斯发球局后以6：3先赢一盘先声夺人。第二盘比赛阿尔卡拉斯虽然又是率先破掉西西帕斯发球局，不过世界第三随后火力全开连续破掉阿尔卡拉斯的发球局，最终西西帕斯以6：4扳回一盘。
第三盘比赛成为了整场比赛转折点，西西帕斯在5：2大比分领先的情况下突然状态全无，阿尔卡拉斯抓住机会把比分追至6：6平，并在抢七大战中以7：2胜出，大比分2：1再次领先。背水一战的西西帕斯在第四盘比赛中终于爆发，他连赢六局送出鸭蛋并把比分扳平，决胜盘比赛双方你来我往进入抢七大战，阿尔卡拉斯势不可挡7：5胜出，总比分3：2将三号种子西西帕斯淘汰出局。
男单其他比赛，夺冠热门之一、2号种子梅德维德夫直落三盘3：0横扫安度阿尔，其中第一盘比赛轰出了6：0的比分。24号种子、英国名将埃文斯在先输一盘的情况下奋起直追以3：2逆转击败波普林，昂首挺进16强。11号种子选手施瓦茨曼直落三盘3：0战胜莫尔坎，三盘比分分别是：6：4、6：3、6：3，此外高约夫茨克、德赞•德西罗普等名将则都战胜各自对手晋级男单16强。而在女单比赛中，9号种子穆古拉扎与白俄罗斯名将阿扎伦卡展开激烈争夺，双方苦战三盘后穆古拉扎险胜晋级，克雷吉茨科娃2：0完胜拉希莫娃，前世界第一、12号种子哈勒普2：1艰难战胜莱巴金娜，5号种子斯维托丽娜直落两盘2：0击败卡萨金娜，强势晋级女单16强。