2021澳网公开赛继续男单1/4决赛的争夺，赛会4号种子梅德韦杰夫对阵赛会7号种子卢布列夫。25岁的梅德韦杰夫现男单世界排名第四，这是他首次打进澳网男单8强。23岁的卢布列夫现男单世界排名第八，这是他第4次打进大满贯赛事男单8强，也是首次打进澳网男单8强。
比赛开始，前五局双方各自保发，第6局，梅德韦杰夫错失1个破发点后，凭借对手失误，率先破发。不过，第7局，卢布列夫浪费1个破发点后，凭借对手双误，完成回破。此后四局双方各自保发，梅德韦杰夫在第12局，凭借对手的3个失误，拿下破发胜盘局，以7-5先下一盘。
第二盘，前七局双方各自保发。第8局，梅德韦杰夫错失1个破发点，凭借对手失误率先破发，随后又凭借对手的3个失误和1记Ace，拿下发球胜盘局，以6-3再胜一盘。第三盘，梅德韦杰夫继续良好表现，不断取得破发。第4局，他错失1个局点后保发成功，取得了4-0的领先。此后双方各自保发，梅德韦杰夫以6-2再胜一盘，大比分3-0横扫晋级半决赛。
另外一场1/4决赛中，赛会2号种子、男单现世界排名第二纳达尔对阵赛会5号种子、希腊小将西西帕斯。值得注意的是，这是34岁的纳达尔第13次晋级澳网男单8强，本届比赛，他在前四轮全部以3-0横扫，创造了大满贯连赢33盘的个人新纪录。而22岁的西西帕斯现男单世界排名第六，他在澳网上的最佳战绩是2019年打进半决赛。
比赛开始，前七局双方各自保发。第8局，纳达尔利用对手的连续3个正手失误，率先破发。随后，他再次凭借对手的连续3个失误，拿下发球胜盘局，以6-3先胜一盘。第二盘，纳达尔在第1局轰出连续3记制胜分，率先破发。此后三局双方各自保发。第6局，纳达尔凭借对手连续4个失误，成功保发，取得了5-1的领先。双方各自保发后，纳达尔以6-2再胜一盘。
对于纳达尔而言，大比分2-0取得领先，距离胜利近在咫尺了，但是随后的比赛却出现了惊天大逆转。第三盘，双方都未能破发，6-6进入决胜局。抢七中，纳达尔虽然以1记反手制胜分挽救1个盘点，但他的反手非受迫性失误，还是葬送了这一盘，以6-7（4-7）告负。
第四盘，前八局双方各自保发，第九局，西西帕斯挽救3个局点，凭借纳达尔连续3个正手非受迫性失误，率先破发。在顺利拿下发球胜盘局后，西西帕斯以6-4再扳一盘。双方大比分2-2进入决胜盘。
决胜盘中，前十局双方各自保发，第十一局，西西帕斯凭借纳达尔的4个非受迫性失误，完成破发。第十二局，纳达尔挽救了2个赛点。浪费了1个破发点，但西西帕斯仍然凭借1记反手制胜分，拿下发球胜赛局，以7-5再胜一盘，大比分3-2逆转晋级半决赛。
西西帕斯在两盘落后的情况下，完成了大逆转。最终用时4小时5分钟以3-6、2-6、7-6(4)、6-4、7-5战胜了纳达尔，第3次闯进大满贯赛事的四强。战胜纳达尔闯进澳网四强后，西西帕斯成为了第二位在大满贯赛场两盘落后的情况下逆转战胜纳达尔的球员。此前，纳达尔在大满贯先下两盘后的战绩为224胜1负，唯一的一场失败是2015年美网不敌弗格尼尼。
